L’Accademia fu fondata a Verona nel 1782 da Antonio M. Lorgna con il nome di “Società Italiana”. Radunava i quaranta più illustri scienziati di ogni parte d’Italia, da cui il nome corrente di «Società dei Quaranta» (attualmente “Accademia dei XL”). Nello stesso anno è dato alle stampe il primo numero delle Memorie accademiche; nella prefazione vengono enunciati concetti patriottici dicendo che «lo svantaggio dell’Italia è l’avere ella le sue forze disunite» e che, per unirle, bisognava incominciare ad «associare le cognizioni e l’opera di tanti illustri Italiani separati». Lo Statuto originario della Società Italiana prevedeva che la sede fosse fissata presso la città di residenza del Presidente in carica, con l’intento di evitare che il sodalizio venisse associato in maniera preferenziale a uno degli stati pre-unitari: da Verona si trasferisce prima a Milano, poi a Modena e infine a Roma, nel 1875. Tra i soci dell’Accademia figurano i più grandi cultori della Scienza italiana e internazionale. A sette dei suoi Soci Nazionali è stato assegnato il Premio Nobel: Marconi, Golgi, Fermi, Natta, Bovet, Rubbia e Levi-Montalcini.
Unica Accademia scientifica a carattere nazionale ininterrottamente operativa sin dalla sua fondazione, attualmente è ente morale autonomo con sede a Roma presso il complesso di Villa Torlonia.
L’Accademia ha lo scopo di promuovere e valorizzare la cultura scientifica nell’ambito delle scienze matematiche, fisiche e naturali. Fin dagli anni Venti, si occupa di studi di carattere storico-scientifico sia di storia delle diverse discipline che di storia delle istituzioni di ricerca. L’Accademia opera prevalentemente attraverso le competenze e l’azione sinergica dei suoi Soci che garantiscono un collegamento permanente con il sistema universitario e della ricerca, in Italia e all’estero. I 65 Soci Nazionali e i 22 Soci stranieri afferiscono complessivamente a 22 Università dislocate su tutto il territorio nazionale, nonché a 23 Università e Centri di Ricerca tra Europa, Stati Uniti, Russia, Giappone, India e Cina.
L’Accademia assegna premi scientifici, promuove convegni, seminari e dibattiti su argomenti di alta specializzazione scientifica e tecnica e di storia della scienza, pubblica collane e periodici, intrattiene rapporti e collaborazioni con altre Istituzioni per progetti comuni volti all’avanzamento ed alla diffusione della cultura scientifica, presta consulenza per apparati dello Stato, realizza iniziative di carattere divulgativo destinate a varie fasce di pubblico, in modo particolare per la scuola. L’Accademia coordina il programma di ricerche, di studi e di monitoraggio del sistema ambientale della Tenuta Presidenziale di Castelporziano. L’Accademia ha acquisito, nel corso di più di due secoli di vita, un prezioso fondo archivistico istituzionale, ed ha acquisito numerosi fondi privati di scienziati italiani. Custodisce inoltre un consistente patrimonio bibliografico di carattere scientifico e storico-scientifico raccolto nella Biblioteca accademica, aperta al pubblico per la consultazione.